Статьи
10 января 2018
Менструальная мигрень: современный взгляд на проблему

К. м. н. Ю.Э. Азимова

Университетская клиника головной боли, Москва

Резюме

Менструальная мигрень — одна из тяжелых форм цефалгий. Приступы менструальной и менструально-ассоциированной мигрени более интенсивные, более продолжительные, чаще сопровождаются тошнотой и рвотой, в большей степени дезадаптируют пациентов и хуже откликаются на лечение. Половые гормоны (эстроген, прогестерон, тестостерон) в значительной степени влияют на функцию мозга. Эстрогены могут модулировать нейрональную активность через эстрогенные рецепторы, широко представленные в ЦНС. Лечение менструальной мигрени складывается из купирования приступов и профилактики. Поскольку приступы протекают гораздо тяжелее и хуже откликаются на терапию, то рекомендовано начинать терапию сразу с триптанов. Триптаны также могут использоваться для краткосрочной профилактики. В настоящее время пациенткам с менструальной мигренью может быть рекомендован доступный российский препарат Мигрепам® (МНН — золмитриптан).

Ключевые слова: менструальная мигрень, золмитриптан, мигрепам.

Существует очевидная взаимосвязь между менструальным циклом и мигренью. Если до пубертата распространенность мигрени среди мальчиков и девочек одинаковая, то после пубертата распространенность выше среди девушек по сравнению с юношами. По данным эпидемиологических исследований [1–6], 50–70% женщин отмечают возникновение мигрени в определенные фазы менструального цикла. У 14% женщин мигрень развивается исключительно во время менструаций [6, 7]. Связь эта настолько важна, что в Международной классификации головной боли — III (2013 г.) были выделены рабочие критерии менструальной мигрени (табл. 1) [8]. Согласно критериям, менструацией считается эндометриальное кровотечение, возникающее в результате нормального менструального цикла или отмены экзогенных прогестагенов, использующихся с целью контрацепции или гормональной заместительной терапии. Первый день менструации — день 1, предшествующий день — 1, последующий — день 2 (дня 0 не предусмотрено). Согласно классификации, менструальная мигрень делится на «чистую» менструальную мигрень, при которой приступы возникают исключительно в перименструальный период, и менструально-ассоциированную мигрень, при которой приступы возникают в перименструальный период, но могут развиваться и в другую фазу цикла.

Таблица 1. Диагностические критерии менструальной мигрени МКГБ-III (2013 г.)

Менструальная мигрень

Менструально-ассоциированная мигрень.

А. Приступы, возникающие у менструирующих женщин, отвечающие критериям мигрени без ауры и критерию В ниже 

В. Задокументированные или проспективно выявленные доказательства, что на протяжении по меньшей мере трех последовательных циклов приступы мигрени возникали исключительно в день 1 ± 2 (то есть от дня −2 до дня 3) менструации по крайней мере в 2 из трех циклов, и не возникали в другие периоды.

А. Приступы, возникающие у менструирующих женщин, отвечающие критериям мигрени без ауры и критерию В ниже 

В. Задокументированные или проспективно выявленные доказательства, что на протяжении по меньшей мере трех последовательных циклов приступы мигрени возникали исключительно в день 1 ± 2 (то есть от дня −2 до дня 3) менструации по крайней мере в 2 из трех циклов, и могли возникать в другие периоды.


Патофизиология менструальной мигрени

Данные фундаментальных исследований, проведенных в последние годы, позволили во многом понять патофизиологию менструальной мигрени. Половые гормоны (эстроген, прогестерон, тестостерон) в значительной степени влияют на функцию мозга. Эстрогены могут модулировать нейрональную активность через эстрогенные рецепторы, широко представленные в ЦНС, особенно в гипоталамусе [9].

Эстрадиол синтезируется в нейронах различных областей головного мозга, которые участвуют в патогенезе мигрени. Так, уровень эстрогенов повышен в области таламуса, имеющей повышенную чувствительность к проведению болевых стимулов при мигрени, прилежащем ядре, регулирующем обеспечение механизма эмоционального подкрепления, миндалине, участвующей в развитии тревоги и страха [10–13]. Модулируя активность этих областей, эстрогены могут вызывать такие симптомы мигрени, как аллодиния, изменения настроения, нарушения пищевого поведения. Кроме этого, серотониновые нейроны среднего мозга, имеющие проекции в лобные доли, лимбическую, диэнцефальную области и спинной мозг и регулирующие как настроение, так и проведение боли, содержат рецепторы как к эстрогену, так и к прогестерону [14]. Полиморфизмы гена эстрогена ESR-1 594G>A и 325C> G увеличивают риск мигрени на 40–60% [15], а полиморфизмы CYP19A1 rs10046 и CYP19A1 rs4646 ароматазы, катализирующей синтез эстрогенов, увеличивают и уменьшают риск мигрени соответственно [16]. 

Прогестерон также широко представлен в ЦНС и, по-видимому, имеет противоположные эстрогену эффекты. Так, прогестерон обладает противосудорожным эффектом [17]. Предполагается, что тестостерон обладает противомигренозной активностью. Так, синтетические дериваты тестостерона улучшают течение мигрени как у мужчин, так и у женщин [18], видимо, через подавление распространяющейся корковой депрессии [19]. Кроме этого, распространенность мигрени выше среди гомосексуальных мужчин, у которых снижен уровень тестостерона, по сравнению с гетеросексуальными мужчинами (15,5% и 7,2% соответственно) [20].

Исследования половых гормонов при мигрени несут несомненный интерес. Так, у женщин с «чистой» менструальной мигренью по сравнению со здоровыми отмечается повышение эстрогена и прогестерона во все фазы менструального цикла, особенно в лютеиновую фазу [21]. Исходя из этих данных, можно предположить, что при мигрени имеет место дисфункция гипоталамуса, продуцирующего не только половые гормоны и кортизол, но и регулирующего циркадные ритмы. Это подтверждает недавно проведенное нейровизуализационное исследование May A. [22], которое показало, что «генератором» приступа мигрени является дисфункция гипоталамуса и его связей с субкортикальными и стволовыми структурами. Каким образом, половые гормоны могут быть связаны с приступом мигрени?

Гипоталамус продуцирует гонадотропный рилизинг-гормон, который выделяется с определенной периодичностью (рис. 1). Частота выделения гонадотропного рилизинг-гормона выше в фолликулярную фазу и период овуляции, тогда как в лютеиновую фазу отмечаются наибольшие колебания уровня этого гормона [23]. Эстроген регулирует выделение гонадотропного рилизинг-гормона по принципу отрицательной обратной связи. Гонадотропный рилизинг-гормон регулирует гормональные колебания во время цикла — пик эстрогена в позднюю фолликулярную фазу и пик прогестерона в середине лютеиновой фазы через повышение уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в середине цикла (день 14). Половые гормоны (эстроген и прогестерон), а также их рилизинг-факторы лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны падают к 28-му дню цикла (перед началом менструации) (рис. 1). Далее в последующие 7 дней эстроген и прогестерон находятся на стабильно низком уровне, тогда как с 14-го по 28-й дни цикла уровни гормонов изменяются волнообразно. Эти волнообразные колебания половых гормонов в середине лютеиновой фазы приводят к повышению нейрональной возбудимости. Нейрональная возбудимость возрастает во время пиков эстрогенов — овуляторного и в середине лютеиновой фазы [24]. 

Рисунок 1. Гормональные колебания и частота развития приступов мигрени во время менструального цикла

s4.jpg

Эстрогены способны влиять на проведение боли на всех уровнях: на уровне твердой мозговой оболочки [25], тройничного нерва [26], тригеминального ганглия [27], тригеминального ядра [28], таламуса [29], корковых систем [30], а также нисходящих модулирующих систем [31]. Данные преклинических исследований показывают, что эстрогены играют важную роль в регуляции сенситизации тригеминальных нейронов через непосредственную активацию кальцитонин-ген-родственного пептида [25]. В исследовании Barbosa Mde B. c соавторами [32] были исследованы пороги болевой чувствительности у женщин в различные фазы менструального цикла (менструальную, фолликулярную, овуляторную, лютеиновую, предменструальную). Самые низкие пороги боли отмечались в предменструальную фазу. Еще одним фактором, обуславливающим развитие и клинические особенности менструальной мигрени, является дисфункция высших центров восприятия боли. Maleki N. с соавторами [33] при помощи функциональной нейровизуализации было показано, что у женщин, страдающих мигренью, имеется повреждение париетальной коры (precuneus) и островка, по сравнению с мужчинами с такой же клинической картиной мигрени. С учетом того, что половые гормоны могут повреждать нейрональные круги, регулирующие эмоции [34], можно предположить, что различные ответы на болевые стимулы у мужчин и женщин, связаны именно с повреждением этих нейрональных кругов [35].

Клиническая картина менструальной мигрени

Менструальная мигрень имеет клинические особенности. Согласно анализу дневников, наиболее часто у большинства пациенток приступ мигрени возникает во 2–3-й дни менструации [36]. Как популяционные, так и клинические исследования показывают, что приступы менструальной и менструально-ассоциированной мигрени более интенсивные, более продолжительные, чаще сопровождаются тошнотой и рвотой, в большей степени дезадаптируют пациентов и хуже откликаются на лечение [5, 37–39]. Приступы, которые возникают за 2 дня до начала менструаций, — самые высокие по интенсивности. Вероятность их более высокой интенсивности в 2,1 раз выше, чем у приступов, развивающихся в первые 3 дня менструации, и в 3,4 раза выше, чем у мигренозных атак, отмечающихся в другие фазы цикла [40].

Лечение менструальной мигрени

Лечение менструальной мигрени складывается из купирования приступов и профилактики. Для купирования менструальной мигрени могут использоваться те же препараты, что и для неменструальной мигрени, однако, имеются определенные особенности. Поскольку приступы протекают гораздо тяжелее и хуже откликаются на терапию, то рекомендовано начинать терапию сразу с триптанов. Доказанным эффектом для снятия приступа менструальной мигрени обладают суматриптан [38], золмитриптан [41], олмотриптан [42], ризатриптан [36], наратриптан [36]. Наиболее изучены эффекты золмитриптана. Так, в рандомизированное проспективное параллельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование вошли 579 пациенток. Купирование или значительный регресс головной боли через 2 часа после приема отмечался у 48% пациенток, принимавших суматриптан, и 27% пациенток, принимавших плацебо (р < 0,0001) [41]. В данном исследовании золмитриптан превосходил плацебо уже через 30 минут после приема препарата. Профилактическая терапия менструальной мигрени может быть проводиться по тем же правилам, что и при неменструальной мигрени, а может быть краткосрочной, то есть назначаться только в перименструальный период. Краткосрочная профилактика в большей степени подходит для истинной менструальной мигрени и рассматривается в случаях, когда триптаны неэффективны для купирования атак. Препарат для краткосрочной профилактики назначается за 2–3 дня до планируемого наступления менструации на 5–6 дней. Напроксен показал эффективность в небольшом открытом исследовании [43], однако в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании преимуществ по сравнению с плацебо получено не было [44]. Был показан эффект некоторых триптанов — суматриптана, золмитриптана, наратриптана и фроватриптана. Наиболее доказательным было исследование с золмитриптаном (рис. 2). Так, при приеме 2,5 мг золмитриптана 3 раза в день у 58,6% пациентов происходила редукция приступов менструальной мигрени наполовину и более, а при приеме 2,5 мг золмитриптана 2 раза в день — у 54,7%. Также при приеме золмитриптана происходило снижение количества приступов менструальной мигрени в трех последовательных приступах (рис. 3) [45]. В настоящее время пациенткам с менструальной мигренью может быть рекомендован доступный российский препарат Мигрепам®.

Рисунок 2. Доля пациентов достигших ≤ 50% редукции в частоте приступов менструальной мигрени

s3.jpg

Рисунок 3. Процент пациентов и количество приступов менструальной мигрени на протяжении трех последовательных менструальных цикла

s5.jpg

Для краткосрочной профилактики также может быть использован эстрадиол (трансдермальный гель) в дозе 1,5 мг, назначаемый за 2 дня до начала планируемой менструации на 7 дней [46]. Существуют данные об эффективности приема пероральных препаратов магния начиная с 15-го дня и до окончания менструации [28].
Если у пациенток менструально-ассоциированная мигрень или нерегулярный цикл, то лучше использовать постоянную профилактическую терапию бета-блокаторами, антиконвульсантами, антидепрессантами. При менструальной мигрени возможна также постоянная профилактика гормональными препаратами. Так, использование трансдермальных контрацептивов на протяжении 84 дней позволяло снизить количество дней с менструальной мигренью [46].

Проблема организации помощи пациенткам с менструальной мигренью

Пациентки с менструальной мигренью сталкиваются с проблемой недостаточной компетенции гинекологов относительно мигрени и недостаточной компетенцией неврологов относительно гормональной терапии. Подбор гормональной терапии должен осуществляться гинекологом с учетом всех особенностей пациентки, а терапию мигрени должен назначать невролог. Кроме этого, 74% пациенток с менструальной мигренью имеют сопутствующую гинекологическую патологию и требуют консультации специалиста [47]. В 2012 г в Дании была создана специализированная клиника менструальной мигрени. Было показано, что совместное ведение пациенток специалистами неврологами и гинекологами улучшает качество их лечения. Так, количество дней с мигренью снижается с 6 до 3,83, улучшается качество жизни. Такой подход к лечению менструальной мигрени может считаться золотым стандартом.

Литература
1. Calhoun A.H., Hutchinson S. Hormonal therapies for menstrual migraine. Curr. Pain Headache Rep. 2009, 13:381–385.
2. Dzoljic E., Sipetic S., Vlajinac H. et al. Prevalence of menstrually related migraine and nonmigraine primary headache in female students of Belgrade University. Headache. 2002, 42:185–193.
3. Granella F., Sances G., Zanferrari C. et al. Migraine without aura and reproductive life events: a clinical epidemiological study in 1300 women. Headache. 1993, 33:385–389.
4. Johannes C.B., Linet M.S., Stewart W.F. et al. Relationship of headache to phase of the menstrual cycle among young women: a daily diary study. Neurology. 1995, 45:1076–1082.
5. Martin V. Menstrual migraine: a review of prophylactic therapies. Curr. Pain Headache Rep. 2004, 8:229–237.
6. Ventik K.G., MacGregor E.A., Lundquist C. et al. Selfreported menstrual migraine in the general population. Pain. 2010, 11:87–92.
7. Martin V.T., Wernke S., Mandell K. et al. Defining the relationship between ovarian hormones and migraine headache. Headache. 2005, 45:1190–1201.
8. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013, 33:629–808.
9. Laflamme N., Nappi R.E., Drolet G. et al. Expression and neuropeptidergic characterization of estrogen receptors (ERalpha and ERbeta) throughout the rat brain: anatomical evidence of distinct roles of each subtype. Journal of neurobiology. 1998; 36(3):357—78.
10. Burstein R., Jakubowski M., Garcia-Nicas E. et al. Thalamic sensitization transforms localized pain into widespread allodynia. Annals of neurology. 2010; 68(1):81—91.
11. Carlezon W.A. Jr., Thomas M.J. Biological substrates of reward and aversion: a nucleus accumbens activity hypothesis. Neuropharmacology. 2009; 56(Suppl 1):122—32.
12. Talarovicova A., Krskova L., Kiss A. Some assessments of the amygdala role in suprahypothalamic neuroendocrine regulation: a minireview. Endocrine regulations. 2007; 41(4):155—62.
13. Volman S.F., Lammel S., Margolis E.B. et al. New insights into the specificity and plasticity of reward and aversion encoding in the mesolimbic system. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 2013; 33(45):17569—76.
14. Rubinow D.R., Schmidt P.J., Roca C.A. Estrogen-serotonin interactions: implications for affective regulation. Biological psychiatry. 1998; 44(9):839—50.
15. Schurks M., Rist P.M., Kurth T. Sex hormone receptor gene polymorphisms and migraine: a systematic review and meta-analysis. Cephalalgia. 2010; 30(11):1306—28.
16. Ghosh J., Joshi G., Pradhan S., Mittal B. Potential role of aromatase over estrogen receptor gene polymorphisms in migraine susceptibility: a case control study from North India. PloS one. 2012; 7(4):e34828.
17. Beyenburg S., Stoffel-Wagner B., Bauer J. et al. Neuroactive steroids and seizure susceptibility. Epilepsy research. 2001; 44(2-3):141—53.
18. Arango O., Bielsa O., Pascual-Calvet J. et al. Disappearance of migraine crises in two patients with male infertility treated with human chorionic gonadotropin / human menopausal gonadotrophin. Revista de neurologia. 1996; 24(132):977—9.
19. Eikermann-Haerter K., Kudo C., Moskowitz M.A. Cortical spreading depression and estrogen. Headache. 2007; 47(Suppl 2):S79—85
20. Cochran S.D., Mays V.M. Physical health complaints among lesbians, gay men, and bisexual and homosexually experienced heterosexual individuals: results from the California Quality of Life Survey. American journal of public health. 2007; 97(11):2048—55.
21. Epstein M.T., Hockaday J.M., Hockaday T.D. Migraine and reporoductive hormones throughout the menstrual cycle. Lancet. 1975; 1(7906):543—8.
22. May A. Understanding migraine as a cycling brain syndrome: reviewing the evidence from functional imaging. Neurol Sci. 2017 May; 38(Suppl 1):125—130.
23. Marshall J.C., Eagleson C.A. Neuroendocrine aspects of polycystic ovary syndrome. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 1999; 28(2):295—324.
24. Scharfman H.E, MacLusky N.J. Estrogen-growth factor interactions and their contributions to neurological disorders. Headache. 2008; 48(Suppl 2):S77—89.
25. Gupta S., McCarson K.E., Welch K.M., Berman N.E. Mechanisms of pain modulation by sex hormones in migraine. Headache. 2011; 51(6):905—22.
26. Rowan M.P., Berg K.A., Milam S.B. et al. 17-beta-estradiol rapidly enhances bradykinin signaling in primary sensory neurons in vitro and in vivo. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2010; 335(1):190—6.10.1124
27. Liverman C.S., Brown J.W., Sandhir R., Klein R.M., McCarson K., Berman N.E. Oestrogen increase nociception through ERK activation in the trigeminal ganglion: evidence for a periphe mechanism of allodynia. Cephalalgia. 2009; 29(5):520—31.
28. Martin V.T., Lee J., Behbehani M.M. Sensitization of the trigeminal sensory system during different stages of the rat estrous cycle: implications for menstrual migraine. Headache. 2007; 47(4):552—63.
29. Reed W.R., Chadha H.K., Hubscher C.H. Effects of 17-beta-estradiol on responses of viscerosomatic convergent thalamic neurons in the ovariectomized female rat. Journal of neurophysiology. 2009; 102(2):1062—74.
30. Eikermann-Haerter K., Baum M.J. et al. Androgenic suppression of spreading depression in familial hemiplegic migraine type 1 mutant mice. Annals of neurology. 2009; 66(4):564—8.
31. Blurton-Jones M.M., Roberts J.A., Tuszynski M.H. Estrogen receptor immunoreactivity in the adult primate brain: neuronal distribution and association with p75, trkA, and choline acetyltransferase.The Journal of comparative neurology. 1999; 405(4):529—42.
32. Barbosa Mde B., Guirro E.C., Nunes F.R. Evaluation of sensitivity, motor and pain thresholds across the menstrual cycle through medium-frequency transcutaneous electrical nerve stimulation. Clinics. 2013; 68(7):901—8.
33. Maleki N., Linnman C., Brawn J. et al. Her versus his migraine: multiple sex differences in brain function and structure. Brain : a journal of neurology. 2012; 135(Pt 8):2546—59.
34. Van Wingen GA, Ossewaarde L, Backstrom T, Hermans EJ, Fernandez G. Gonadal hormone regulation of the emotion circuitry in humans. Neuroscience. 2011; 191:38–45.10.1016.
35. Borsook D., Erpelding N., Lebel A. et al. Sex and the migraine brain. Neurobiol Dis. 2014; 68:200–14.
36. MacGregor E.A. Classification of perimenstrual headache: clinical relevance. Curr. Pain Headache Rep. 2012, 16:452–460.
37. Couturier E.G., Bombof M.A., Neven A.K. et al. Menstrual migraine in a representative Dutch population sample: prevalence, disability and treatment. Cephalalgia, 2003, 23:302–308.
38. Sullivan E., Bushnell C. Management of menstrual migraine: a review of current abortive and prophylactic therapies. Curr. Pain Headache Rep. 2010, 14:376–384.
39. Vetvik K.G., Russell M.B. Are menstrual and nonmenstrual migraine different? Curr. Pain Headache Rep, 2011, 15:339–342.
40. MacGregor E.A., Brandes J., Eikermann A. et al. Impact of migraine on patients and their families: the Migraine And Zolmitriptan Evaluation (MAZE) survey — Phase III. Curr. Med Res Opin 2004;20(7):1143-50.
41. Loder E., Silberstein S.D., Abu-Shakra S. et al. Efficacy and tolerability of oral zolmitriptan in menstrually associated migraine: a randomized, prospective, parallelgroup, double-blind, placebo-controlled study. Headache. 2004, 44: 120–130.
42. Allais G., Acuto G., Cabarrocas X. et al. Efficacy and tolerability of almotriptan versus zolmitriptan for the acute treatment of menstrual migraine. Neurol Sci. 2006, 27(Suppl. 2):S193—S197.
43. Allais G., Bussone G., De Lorenzo C.et al. Naproxen sodium in short-term prophylaxis of pure menstrual migraine: pathophysiological and clinical considerations. Neurol Sci. 2007, 28(Suppl 2):S225—S22.
44. Sances G., Martignoni E., Fioroni L. et al. Naproxen sodium in menstrual migraine prophylaxis: a double-blind placebo controlled study. 1990, Headache 30: 705–709.
45. Tuchman M.M., Hee A. Emeribe U., Silberstein S. Oral zolmitriptan in the short-term prevention of menstrual migraine: a randomized, placebo-controlled study. CNS Drugs. 2008;22(10):877—86.
46. Tassorelli C., Greco R., Allena M. et al Transdermal hormonal therapy in perimenstrual migraine: why, when and how? Curr. Pain Headache Rep. 2012, 16:467–473
47. Witteveen H., van den Berg P., Vermeulen G. Treatment of menstrual migraine; multidisciplinary or mono-disciplinary approach. J. Headache Pain. 2017 Dec; 18(1):45.